Ngày 19 tháng 12 năm 1967, Nguyễn Phú Trọng trở thành đảng viên của Đảng Cộng sản Việt Nam[7].

Từ tháng 12 năm 1967, ông công tác tại tạp chí Học tập (tiền thân của tạp chí Cộng sản), một trong ba cơ quan tuyên truyền quan trọng và chuyên chính nhất của Đảng Cộng sản Việt Nam (cùng với báo Nhân dân và Quân đội Nhân dân).[5]

Tháng 8 năm 1983, Nguyễn Phú Trọng từ Liên Xô về nước (sau 2 năm làm thực tập sinh và bảo vệ thành công tiến sĩ Chính trị học ở Viện Hàn lâm Khoa học xã hội thuộc Trung ương Đảng Cộng sản Liên Xô), tiếp tục công tác ở Ban Xây dựng Đảng của Tạp chí Cộng sản. Được đề bạt làm Phó trưởng ban (tháng 10 năm 1983), Trưởng ban (tháng 9 năm 1987), Ủy viên Ban biên tập (tháng 3 năm 1989), Phó tổng biên tập (tháng 5 năm 1990) rồi Tổng biên tập tạp chí Cộng sản (tháng 8 năm 1991).

Từ ngày 20 đến ngày 25 tháng 1 năm 1994, tại Hội nghị đại biểu toàn quốc giữa nhiệm kỳ của Đảng Cộng sản Việt Nam, họp tại Hà Nội, ông cùng với 19 người khác được bầu bổ sung vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khoá VII nhiệm kì 1991–1996.

Tháng 8 năm 1996, Nguyễn Phú Trọng làm Phó Bí thư Thành ủy Hà Nội, kiêm Trưởng ban Đại học[8], phụ trách công tác tuyên giáo của Thành ủy.

Tháng 2 năm 1998, ông phụ trách công tác tư tưởng – văn hóa và khoa giáo của Đảng Cộng sản Việt Nam, Phó chủ tịch Hội đồng Lý luận Trung ương.

Từ tháng 8 năm 1999 cho tới hết nhiệm kì của Đại hội VIII, ông tham gia Thường trực Bộ Chính trị của Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khoá VIII; trực tiếp chỉ đạo việc biên soạn Văn kiện Đại hội IX của Đảng.[9]

Tháng 1 năm 2000, Nguyễn Phú Trọng làm Bí thư Thành ủy Hà Nội. Tháng 11 năm 2001, ông kiêm nhiệm Chủ tịch Hội đồng Lý luận Trung ương, phụ trách công tác lý luận của Đảng. Từ đầu năm 2003, ông trực tiếp chỉ đạo công tác tổng kết 20 năm đổi mới, chuẩn bị và biên soạn văn kiện Đại hội X của Đảng.

2006: Đại hội Đảng X - Đắc cử Chủ tịch Quốc hội

Ngày 24 tháng 6 năm 2006, ông đảm nhận chức vụ Chủ tịch Quốc hội Khóa XI (nhiệm kì 2002–2007) thay ông Nguyễn Văn An, xin từ nhiệm. Hai ngày sau, Bộ Chính trị đã chỉ định ông Phạm Quang Nghị, người vừa được Quốc hội miễn nhiệm chức Bộ trưởng Bộ Văn hóa Thông tin, làm Bí thư Thành ủy Hà Nội kế nhiệm.

Tại kì họp đầu tiên của Quốc hội khóa XII[10], Nguyễn Phú Trọng tái đắc cử chức Chủ tịch Quốc hội.

2011: Đại hội Đảng XI - Đắc cử Tổng Bí thư

Tại Đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam XI, ông được bầu làm Tổng Bí thư Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam từ ngày 19 tháng 1 năm 2011. Ông Nguyễn Phú Trọng đã có nhiều nỗ lực trong công tác chỉnh đốn Đảng, tăng cường sự lãnh đạo của Đảng, như việc đề ra Nghị quyết Trung ương 4 với phong trào "Phê bình và tự phê bình".

Nguyễn Phú Trọng từng là đại biểu Quốc hội Việt Nam khóa XI (2002-2007)[11], khóa XII (2007-2011)[12], khóa XIII (2011–2016) đều thuộc đoàn đại biểu thành phố Hà Nội[13].

2015: Thực hiện chuyến thăm chính thức tới Hoa Kỳ

Ngày 6 tháng 7 năm 2015, Nguyễn Phú Trọng đến Mỹ để bắt đầu chuyến viếng thăm nước này kéo dài đến ngày 10/7. Đây là lần đầu tiên một người đứng đầu Đảng Cộng sản Việt Nam nhưng không giữ chức vụ gì trong bộ máy nhà nước thực hiện thăm chính thức Hợp chúng quốc Hoa Kỳ,Tổng thống Hoa Kỳ đã tiếp đón ông tại Phòng Bầu dục. Chuyến thăm này trùng hợp với mốc kỷ niệm 20 năm kể từ khi Hoa Kỳ và Việt Nam bình thường hóa quan hệ ngoại giao. Ông đã có một buổi hội đàm với Tổng thống Obama bàn về vấn đề nhân quyền, an ninh quốc phòng và Hiệp định Đối tác Kinh tế Chiến lược xuyên Thái Bình Dương.[14]

2016: Đại hội Đảng XII - tái đắc cử Tổng Bí thư

Tại Đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam XII, Nguyễn Phú Trọng tái đắc cử Tổng Bí thư Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam từ ngày 27 tháng 1 năm 2016.[15][16]

Tháng 6 năm 2016, trong buổi tiếp xúc cử tri vận động tranh cử đại biểu quốc hội khóa XIV nhiệm kì 2016–2021 ở Ba Đình, Hà Nội, ông cho biết sẽ ưu tiên phát triển mạnh hơn nữa về kinh tế, "có thực mới vực được đạo".[17]

Nguyễn Phú Trọng trúng cử đại biểu Quốc hội Việt Nam khóa XIV (2016–2021) vào năm 2016 ở đơn vị bầu cử số 1 thành phố Hà Nội, gồm các quận Ba Đình, Hoàn Kiếm, Tây Hồ, được 356.780 phiếu, đạt tỷ lệ 86,47% số phiếu hợp lệ, cùng với Trần Thị Phương Hoa và Nguyễn Doãn Anh.

2018: Đắc cử Chủ tịch nước

Ngày 3 tháng 10 năm 2018, Nguyễn Phú Trọng được Ban Chấp hành Trung ương Đảng giới thiệu vào danh sách bầu cử giữ cương vị Chủ tịch nước Việt Nam (ứng cử viên duy nhất), một tuần sau khi người tiền nhiệm là ông Trần Đại Quang qua đời.[18].

Sáng ngày 23 tháng 10 năm 2018, Quốc hội khóa 14 đã bầu Nguyễn Phú Trọng, Đại biểu Quốc hội thành phố Hà Nội làm Chủ tịch nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam khóa 14 nhiệm kì 2016–2021 (tổng số đại biểu: 485; có mặt: 477; vắng mặt: 8; tán thành: 476; phản đối: 1, tỉ lệ 476/477= tỉ lệ 99.79%).[19] Vào lúc 15h15 cùng ngày, ông chính thức tuyên thệ nhậm chức Chủ tịch nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam.

2019: Lâm bệnh

Ngày 14 tháng 4 năm 2019, ông Trọng có chuyến công tác cơ sở tại Tỉnh Kiên Giang tại đây,do lịch trình công tác dày đặc và thời tiết nắng nóng bất thường đã khiến ông lâm trọng bệnh.Theo thông cáo báo chí chính thức của Phát ngôn Viên Bộ Ngoại giao Việt Nam loan báo ngày 25 tháng 4 năm 2019, bà Lê Thị Thu Hằng đã xác nhận rằng "Do cường độ làm việc cao, thời tiết thay đổi đã ảnh hưởng tới sức khỏe của Tổng Bí thư, Chủ tịch nước Nguyễn Phú Trọng...”.

Một số nguồn tin không chính thống khác thông tin thêm: “Tổng Bí thư, Chủ tịch nước Nguyễn Phú Trọng vẫn trong tình trạng hôn mê sau khi bị đột quỵ (tai biến mạch máu não) ở Kiên Giang chiều ngày 14 tháng 4 năm 2019. Sau đó ông đã phải nằm lại tại khoa hồi sức cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy và bị liệt nửa người bên trái.”.[20]

Theo Chủ tịch Quốc hội, Nguyễn Thị Kim Ngân phát biểu ngày 25 tháng 4 thì sức khỏe của ông đã ổn định.[21][22] Tuy nhiên, ngày 3 tháng 5, ngày quốc tang cố Chủ tịch nước Lê Đức Anh, ông đã không tham gia mặc dù là Trưởng ban Lễ tang. Ngày 4 tháng 5, ông cũng vắng mặt trong buổi tiếp xúc cử tri đơn vị mình trước kỳ họp Quốc hội thứ VII.

Sau một thời gian lâm bệnh và phải vắng mặt trong các hoạt động đối nội, đối ngoại của đất nước, ông đã hồi phục và xuất hiện trở lại tiếp tục làm việc như bình thường.

Chiến dịch đốt lò

Kể từ khi giữ chức vụ Tổng Bí thư năm 2016, ông Nguyễn Phú Trọng đã đề ra một chiến dịch chống tham nhũng quy mô lớn, với hàng ngàn quan chức, bao gồm cả các chính trị gia cao cấp, bị xử lý kỷ luật, miễn nhiệm hoặc bắt giam. Ông lặp đi lặp lại rằng việc chống tham nhũng này nhằm tránh nguy cơ diễn ra "tự diễn biến" trong nội bộ Đảng.

Ông ví chiến dịch này với việc "đốt lò". Chiến dịch được các nhà quan sát cho là một nỗ lực của Đảng trong việc giành lại quyền lực và uy thế cũng như củng cố lòng tin của người dân vào chính quyền và sự dẫn dắt sáng suốt của Đảng.[23]

Đề nghị thi hành kỷ luật một Ủy viên Bộ Chính trị

Tại Hội nghị Trung ương 5 khóa XI diễn ra vào tháng 5 năm 2012, Bộ Chính trị đã đề nghị Ban Chấp hành Trung ương xem xét, thi hành kỷ luật một đồng chí Ủy viên Bộ Chính trị và cả tập thể Bộ Chính trị do Nguyễn Phú Trọng đứng đầu. Tuy nhiên, Ban Chấp hành Trung ương đã không đồng ý đề nghị này. Chủ tịch nước Trương Tấn Sang ngày hôm sau cho biết, "cân nhắc lợi hại thì quyết nghị là không thi hành kỷ luật. Như vậy không có nghĩa là Bộ Chính trị không có lỗi, không phải là cá nhân đồng chí X không có lỗi." [24]

Ông Nguyễn Phú Trọng cho biết: "Bộ Chính trị, Ban Bí thư đã nghiêm túc tự phê bình và thành thật nhận lỗi trước Ban Chấp hành Trung ương về những yếu kém, tồn tại trong công tác xây dựng Đảng, những suy thoái, tiêu cực trong đội ngũ cán bộ, đảng viên." Ông nói tiếp: "Bộ Chính trị đã thống nhất 100% đề nghị Ban Chấp hành Trung ương cho được nhận một hình thức kỷ luật và xem xét kỷ luật đối với một đồng chí Ủy viên Bộ Chính trị."

Tuy nhiên, ông Nguyễn Phú Trọng kết luận: "Về việc đề nghị xem xét kỷ luật, Ban Chấp hành Trung ương đã thảo luận rất kỹ, cân nhắc toàn diện các mặt ở thời điểm hiện nay và đi đến quyết định không thi hành kỷ luật đối với tập thể Bộ Chính trị và một đồng chí trong Bộ Chính trị; và yêu cầu Bộ Chính trị có biện pháp tích cực khắc phục, sửa chữa khuyết điểm; không để các thế lực thù địch xuyên tạc, chống phá.". Ông Nguyễn Phú Trọng nói thêm: "Ban Chấp hành Trung ương cũng tự kiểm điểm và nhận phần trách nhiệm của mình trong việc để xảy ra và chưa ngăn chặn được những khuyết điểm, yếu kém trong thời gian qua. Ban Chấp hành Trung ương xin nghiêm túc tự phê bình và thành thật nhận lỗi trước toàn Đảng, toàn dân, và sẽ cố gắng làm hết sức mình để từng bước khắc phục."